適合度是指某種基因型個體在一定環境條件下將其基因傳遞給后代的能力，其本質在于某種基因型個體的生育能力，是個體對環境適應能力的衡量指標。從進化的意義上，一個群體對環境的適應程度可以用適合度(fitness)來衡量，即通過個體成功繁殖數來定量表征。然而，對于人類群體來講，由于世代時間長，直接計算后代數量通常是不可行的。所以，生殖適合度可以基于新生兒存活率、出生體重和發育狀態來間接評估，這些都是與繁殖成功有因果關系的重要表型。
根據達爾文對“適應”(adaptation)的定義，適應包括生存(survival)與生育(reproduction)兩個方面的成功。青藏高原由于其高原缺氧環境而成為人類定居的最極端環境之一，世居高原的藏族居民經過漫長的自然選擇已經獲得了對高原低氧環境的最優適合度，即與移居高原的平原漢族人群相比，世居高原的藏族居民在低氧環境中的生存能力與生育能力均呈現出適應優勢。對于藏族人群如何在高原環境下成功生存已經有大量的研究報道，特別是近十幾年來西藏阜康醫院與中國科學院昆明動物研究所、西藏大學、青海省高原醫學科學研究院等單位合作在這一領域開展了持續性研究，系統揭示了藏族人群的適應優勢主要是通過下調EPAS1的表達水平來維持高原環境下的正常生理功能。然而，有關藏族人群如何在高原環境下保持高生育力的研究還很少，藏族人群在高原低氧極端環境下成功繁衍后代并保持高生育力背后的生物學機制目前仍不甚清楚。
為了探究藏族人群生育表型在高原低氧環境下保持適應優勢的遺傳機制，西藏阜康醫院與中國科學院昆明動物研究所宿兵團隊等合作，對2252對高原藏族母親和新生兒進行了系統的表型分析和全基因組關聯分析。生理表型涵蓋了12個與適合度相關的生育表型和76個母親孕產期的生理表型。結果發現，與在同一高海拔地區(3660米的拉薩)生育的漢族相比，藏族有更高的生殖適合度(高約25%)，表現為流產率更低，新生兒出生體重更高，胎兒發育更好。全基因組關聯分析的結果表明，藏族人群在高原環境下有更高適合度是多基因調控的結果。研究結果發現母親和胎兒自身的適應優勢在生育過程中都發揮了作用，并據此提出了一個新的理論模型，并利用EPAS1基因編輯小鼠在人工慢性低氧條件下的生殖適合度實驗證明了該理論。
圖-1. 高原人群生殖適合度的表型模式和遺傳機制
本項目通過藏族人群在高原環境下的生殖適合度表型和遺傳相關性研究，首次揭示了高原低氧極端環境下人類生殖適合度的表型適應模式和遺傳調控機制。首次在大樣本人群上對生殖適合度進行了測量，證明了人類群體中已經發生和正在發生自然選擇的生理表型。該研究成果是該團隊在高原人群對低氧極端環境的生理適應機制研究中取得的又一創新成果，不僅在理論上加深人們對高原適應與高原習服機制的理解，同時為進一步打造高原醫學產業鏈，推進高原醫學成果的轉化應用提供技術支撐。該研究成果于2023年8月28日在線發表于Cell旗下綜合性學術期刊Current Biology。該研究得到了國家自然科學基金、西藏自治區重點研發與轉化計劃等經費的資助。
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